在20世紀之前，肺癌是一種極其罕見的疾病，有醫學記載的不到80例。但是進入20世紀之后，肺癌的病例劇增，并逐年增加，迅速成為人類主要的死因之一。例如，在1922年到1947年間，英格蘭和威爾士每年因肺癌死亡的人數從612人增加到9287人，大約增加了14倍。在其他歐洲國家以及北美洲、亞洲國家也存在相似的現象。

這個現象在1940年代已引起很多人的關注。是肺癌發病率真的大大提高了呢，還是肺癌發病率其實沒有太大的增加，只不過由于對肺癌的診斷技術大大進步了，所以有更多的肺癌病例被發現而出現了假象？一些研究人員認為是后者。診斷技術的進步無疑是一個因素，但是不可能是唯一的因素。在診斷技術相對較落后的鄉村和診斷技術相對較進步的城市，都發現了肺癌發病率的劇增，而且是逐年地增加，顯然無法完全用診斷技術的進步來解釋。肺癌發病率的劇增看來是真的。那么是什么因素引起的呢？

當時主要有兩種觀點。一種觀點認為是由于汽車尾氣、柏油路灰塵、工業廢氣等原因造成的環境污染導致了肺癌的增加。另一種觀點認為吸煙才是罪魁禍首。雖然人類使用煙草已有很長的歷史，但是在20世紀之前，主要是用鼻煙、嚼煙、煙斗和雪茄，進入20世紀之后，吸紙煙才變得極為流行，并產生了眾多重度吸煙者。此前有一些臨床觀察發現吸煙與肺癌有關。例如，1939年德國人發現，86名肺癌男性患者中，只有3名不吸煙，有56名是重度吸煙者。但是這些臨床觀察的樣本都很小，不足以說明問題。

1950年美國和英國研究人員先后發表了大樣本的調查結果，較為確鑿地證明吸煙與肺癌存在很強的相關性。1948年，圣路易斯的華盛頓大學醫學院一年級學生溫德在觀看對一名肺癌死者的尸體解剖時，注意到死者的肺部是黑色的。這引起了他的興趣。向死者妻子詢問，得知死者生前30年來每天要抽兩包煙。吸煙是不是導致肺癌的病因呢？溫德將這作為研究課題，在隨后的兩年間，與格拉漢姆合作，尋找更多的肺癌病例證明肺癌與吸煙的關系，并于1950年在《美國醫學會雜志》發表研究結果。他們發現，在605名肺癌男性患者中，只有1.3%“不吸煙”（在過去的20年每天吸煙不到1根），而重度吸煙者（在過去的20年每天吸煙超過20根）卻占了51.2%。作為對照，他們調查了882名其他疾病的患者，從中估計相同年齡群的一般疾病患者中有14.6%不吸煙，只有19.1%是重度吸煙者。1950年9月，多爾和希爾也在《英國醫學雜志》發表他們的研究結果。他們的研究開始于1947年，對20家倫敦醫院的患者進行了調查。他們的調查結果與美國人的相似，在649名肺癌男性患者中，只有0.3%不吸煙，26%每天吸煙25根以上；而在非癌癥患者對照組中，不吸煙男性占了4.2%，重度吸煙者占了13.%。

這兩項研究都屬于馬后炮式的追溯性研究，是在發現疾病之后再去調查致病因素。多爾和希爾意識到，如果能做前瞻性研究，在疾病發生之前就已掌握了患者的吸煙情況，將會更有說服力。他們決定把英國醫生作為調查對象，這是因為英國醫生都必須注冊，容易聯系和追蹤，醫生享受著最好的醫療，容易確認其死因，而且醫生對自己的生活習慣通常也更在意，也樂于配合醫學調查。1951年10月，多爾和希爾向全英國59600名醫生發去問卷，詢問吸煙情況，共收到了40564份較完整的答復。由于當時女性吸煙極為罕見，他們只關注其中的34439名男醫生。到了1956年3月31日，這些醫生中35歲以上者有1714人死亡，其中84人死于肺癌。這些肺癌死者中，不吸煙的只占1人，重度吸煙者有34人。據此多爾和希爾在1956年發表第一份統計結果，算出肺癌死亡率（每年每千人）在不吸煙者中為0.07，吸煙者為0.90，重度吸煙者為1.66。之后多爾和希爾（1971年之后由多爾和比托）繼續追蹤這些醫生，每隔10年進行統計。到2001年該項目終止時，參與調查的男醫生有25346人死亡，其中1052人死于肺癌，不吸煙者的肺癌死亡率（每年每千人）為0.17，前吸煙者（曾經吸煙后來戒了）為0.68，吸煙者為2.49，重度吸煙者為4.17。吸煙者平均比不吸煙者少活了10年。

1950年代，當吸煙與肺癌的關系變得日益明顯時，煙草業界成立了“煙草工業研究委員會”（后來更名為更有迷惑性的“煙草研究委員會”），試圖從學術上加以反擊，認為沒有確鑿的證據能夠證明吸煙導致肺癌，肺癌發病率的增加是其他因素引起的，例如空氣污染。

但是隨著研究的深入，證明吸煙導致肺癌的證據越來越多，煙草業界的反擊也就變得越來越無力。首先，各個國家的調查都表明，吸煙與肺癌存在著明顯的、強烈的相關性。吸煙者的肺癌死亡率是不吸煙者的十幾倍，80%～90%的肺癌死亡與吸煙有關。其次，吸煙量的多少與肺癌死亡率的高低也存在著明顯的相關性，吸煙越多，肺癌死亡率也越高。每天吸1～14根的吸煙者的肺癌死亡率 （每年每千人）為1.31，每天吸15～24根的為2.33，每天吸25根以上的為4.17。再次，一旦戒煙，得肺癌的風險也下降。在對英國醫生的追蹤調查發現，隨著英國醫生戒煙的人數越來越多，英國醫生的肺癌死亡率也隨之降低了。在上個世紀60年代，美國男子大約一半吸煙?，F在，美國男子吸煙的還不到三分之一。相應地，美國男子肺癌發病率不再上升。而美國女子吸煙人數持續上升，美國女子的肺癌發病率也逐年增加，在1987年超過乳腺癌成為美國女子死亡率最高的癌癥。

此外，對不同人群的比較可以排除其他因素的影響。如果研究的都是相似的人群，例如都是生活在城市的人群，那就很難排除空氣污染等其他因素的影響。為此，美國研究人員做了一項研究，研究生活在猶他州城市和鄉村的男性摩門教徒和非摩門教徒的肺癌發病率。生活在城市的非教徒的肺癌發病率要比生活在鄉村的非教徒發病率高，這是因為城市非教徒吸煙比例比較高，還是因為城市的空氣污染比較嚴重呢？應該是前者，因為生活在城市的摩門教徒的肺癌發病率并不比生活在鄉村的摩門教徒高，而摩門教徒都不吸煙。事實上，在其他禁止吸煙的宗教派別中，都有非常低的肺癌發病率。

不過，煙草業界的反擊有一點是對的，相關性不等于因果性。流行病學的調查雖然能證明吸煙與肺癌存在明顯的強烈相關性，卻無法證明吸煙就能導致肺癌。要證明吸煙是肺癌的致病因素，還需要發現吸煙導致肺癌的機理：是煙葉中的什么成分，以什么方式，導致了肺癌。這就必須借助于實驗室的研究。

方舟子

留美學者，生物化學博士

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